Voilà des milliers d'années a eu lieu la deuxième révolte des anges contre le Créateur. Cette révolte fut menée par l'Ange Organique Alexiel. A la fin de cette guerre, Rochel, à la fois le frère et le plus grand ennemi d'Alexiel, est scellé dans la terre, tandis qu'Alexiel est capturée puis condamnée à se réincarner en être humain pour vivre une éternité de souffrance.
De nos jours à Tokyo, Setsuna Mudô, lycéen banal de 16 ans, se révélèra être la dernière incarnation d'Alexiel. Mais il refuse son destin, omnibulé par l'amour incestueux qu'il porte à sa soeur Sara.
Pour réveiller Rochel, Katan, un chérubin, distribue des copies du jeu video "Angel Sanctuary". Les jeunes adèptes de ce jeu seront autant de sacrifiés qui permettront la libération de Rochel.
De leur coté les démons sont à la recherche d'Alexiel. Ils désirent qu'une fois encore, avec son Glaive Divin à Sept Branches, elle prenne leur commandement pour mener une guerre sans merci contre les anges.
Combien de temps encore Setsuna pourra-t-il ignorer les forces qui gravitent autour de lui ? Seul son ami Kira semble vouloir l'épauler.
Mais anges et démons se révelleront être bien différents de tout ce qu'on peur raconter d'eux. Qui peut dire qui seront les amis de Setsuna, et qui seront ses ennemis...